藥物治療方法專利 無須採用藥物先驅化合物分析
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郭廷濠╱專利師
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藥物先驅化合物分析
先驅化合物分析 (lead compound analysis) 是用於認定係爭化學構造是否可以由先前技術所揭露的化學構造修改而來的方法，其爲一種兩步驟認定 (two-part inquiry)。
● 第一步驟爲所屬領域中具通常技術之人是否會從先前技術公開的構造中選擇化學構造來當作先驅化合物。
● 第二步驟爲先前技術是否足以使得所屬領域中具通常技術之人有理由或動機改良先驅化合物來完成係爭專利化學構造。
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藉由先驅化合物分析的使用，得以讓美國法院對於藥物化學構造是否顯而易見的相關專利侵權案件認定更加客觀公允。近20年來關於藥物先驅化合物分析之專利案件的內容探討可參考第342期《深究藥物先驅化合物分析 (上)》、及第343期《深究藥物先驅化合物分析 (下)》。
案件背景
本案被告West-Ward學名藥廠因爲向食品藥物管理局 (FDA) 提出了Afinitor® (成分爲依維莫司，everolimus) 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) ，原告諾華 (Novartis) 藥廠於是向美國德拉瓦州 (the District of Delaware) 的地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告West-Ward學名藥廠侵害了係爭專利的申請專利範圍，被告West-Ward學名藥廠則主張原告諾華藥廠的藥物專利系顯而易見，地方法院採用先驅化合物分析，並要求被告West-Ward學名藥廠須提出證據及清楚且具說服力之程度，來證明該發明所屬技術領域中具有通常知識者，會有動機選擇依維莫司來當作先驅化合物。被告West-Ward學名藥廠未能提出證明，故地方法院經過判決後認定係爭藥物專利不因顯而易見而無效。被告West-Ward學名藥廠不服地方法院的判決，所以提出上訴。
本案係爭專利與主要化學構造
本案係爭專利爲美國專利第8,410,131號 （’131專利）[2] 爲一癌症治療 (Cancer Treatment) 相關專利，’131專利之申請專利範圍總共有9項，以申請專利範圍第1項爲獨立項，其餘皆爲附屬項。其中，申請專利範圍第1項最具代表性，一併列出如下：
1. A method for inhibiting growth of solid excretory system tumors in a subject, said method consisting of administering to said subject a therapeutically effective amount of a compound of formula I (圖1.) wherein R1 is – CH3, R2 is – CH2 – CH2 – OH, and X is = O
申請專利範圍第1項爲一種抑制人體體內固態排泄系統 (excretory system tumors) 腫瘤的方法，所採用的治療方法爲給予有效治療使用量的化合物，化合物構造如圖1.所示，其中，R1取代基團爲 – CH3、R2取代基團爲 – CH2 – CH2 – OH，以及X爲 = O。
申請專利範圍第1項中所限定的化合物構造爲依維莫司，其相關商品爲Afinitor ®，藥物分類上屬於一種mTOR 抑制劑 (mammalian target of rapamycin inhibitors)。依維莫司 (圖2.紅框) 可藉由與FK結合蛋白 (FKBP-12) 形成一複合體，進一步抑制mTOR (圖2.綠框)，用於抑制免疫反應、抑制細胞增生、代謝，來達到抗抑制腫瘤生長的效果 (圖2.藍框)，另外，依維莫司亦可抑制缺氧誘導因子1(hypoxia-inducible factor 1，HIF-1)，來達到抗抑制腫瘤生長的效果。於本案件中相關者系依維莫司用於晚期腎細胞癌 (advanced renal cell carcinoma) 的治療。
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圖1. ‘131專利申請專利範圍第1項構造圖
圖片來源：’131專利說明書
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圖2. 依維莫司治療機制圖
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圖片來源：S Mielke等人之期刊論文
本案相關先前技術
爲了支持係爭專利申請專利範圍系顯而易見，本案的被告West-Ward學名藥廠提出了一些先前技術如下表：
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整理製表：郭廷濠
圖3. 雷帕黴素構造圖
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圖片來源：維基百科
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圖4. 坦羅莫司構造圖
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圖片來源：維基百科
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上訴法院對係爭專利之見解
(1) 是否顯而易見？上訴法院審酌地方法院對於本案是否顯而易見的認定，分爲二部分：一爲是否有動機結合先前技術，另一爲是否合理期待該發明所屬技術領域中具有通常知識者能完成該係爭專利之發明。
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(2) 是否有動機結合先前技術？ 地方法院審酌先前技術後肯定有結合動機，認爲該發明所屬技術領域中具有通常知識者有動機利用依維莫司作爲固態腫瘤 (晚期腎細胞癌) 的治療方案。地方法院進一步認爲被告West-Ward學名藥廠未能提出清楚且具說服力之證據證明該發明所屬技術領域中具有通常知識者有動機選擇依維莫司爲先驅化合物。
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上訴法院則認爲係爭專利爲一治療方法專利，系使用依維莫司來抑制固態腫瘤的生長，該專利並不涉及依維莫司化合物本身，因此，本案不須採用先驅化合物分析。也就是上訴法院認爲地方法院無須要求上訴人West-Ward學名藥廠提出證據至清楚且具說服力之程度來證明該發明所屬技術領域中具有通常知識者會有動機選擇依維莫司爲先驅化合物。
上訴法院認爲較適當的認定方式爲該發明所屬技術領域中具有通常知識者是否有動機以依維莫司來改良先前技術所教示之利用坦羅莫司來治療晚期腎細胞癌。而此問題的答案已有解答，即地方法院審酌先前技術後已認爲該發明所屬技術領域中具有通常知識者有動機利用依維莫司作爲固態腫瘤 (晚期腎細胞癌) 的治療方案。
(3) 是否合理期待該發明所屬技術領域中具有通常知識者能完成該係爭專利之發明？上訴人West-Ward學名藥廠藉由先前技術及其組合來爭議地方法院認定之無法合理期待該發明所屬技術領域中具有通常知識者能成功利用依維莫司來治療晚期腎細胞癌有所錯誤。
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上訴法院認爲先前技術之組合 (Hidalgo期刊發表、Hutchinson期刊發表、‘772專利、或‘973專利)皆未能提供清楚且具說服力的證據證明具合理期待來完成該係爭專利之發明。先前技術與專家證詞皆支持坦羅莫司的第一期臨牀試驗資料樣本數較少且證明度較低、依維莫司與坦羅莫司的藥理學特性不同，無法合理期待二者具有相同之抗癌效能、晚期腎細胞癌中之分子生物學HIF-1與mTOR間之關係尚未完全明瞭。因此，上訴法院認爲地方法院的認定合理。
綜上，上訴法院認爲，雖然地方法院對於是否有動機結合先前技術的部分有錯誤，但對於認定於係爭專利之發明當時，無法合理期待該發明所屬技術領域中具有通常知識者能成功利用依維莫司來治療晚期腎細胞癌的部分並無明顯錯誤，故上訴法院維持了係爭專利的有效性。
小結
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在本案判決中，係爭專利爲一治療方法專利，而地方法院在審酌先前技術時，要求被告West-Ward學名藥廠須提出明確證據證明該發明所屬技術領域中具有通常知識者有選擇依維莫司爲先驅化合物之動機。但上訴法院認爲由於係爭專利爲一治療方法專利，而非探究依維莫司化合物構造本身，因此，不須要採用先驅化合物分析。由此可知，本案上訴法院明確表明係爭專利爲一治療方法專利時，若與藥物化學構造本身無涉，則無需採用先驅化合物分析。
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備註：
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2. 生技、醫藥專利
3. 藥事、專利法規
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